Из-за высокой контагиозности и широкого распространения, частой генетической рекомбинации и растущего воздействия на человека и животных, коронавирусы стали устойчивой угрозой для здоровья человека. Это обстоятельство стало наиболее очевидным в конце 2019 года, когда был обнаружен новый тип коронавирусной инфекции ставший причиной патологии заболевания под названием коронавирусная болезнь (COVID-19). Из-за сходства с другими коронавирусами новый бета-коронавирус первоначально был обозначен как 2019-nCoV, а затем получил официальное название SARS-CoV-2. В марте 2020 года болезнь переросла в глобальную пандемию, которая оказывает влияние на многие аспекты деятельности человечества до настоящего времени. На декабрь 2022 г. во всем мире было зарегистрировано более 647 млн подтвержденных случаев заболевания и 6,6 млн человеческих смертей [1]. Геном патогена был быстро секвенирован, при этом выявлено примерно 80% сходство с геномом SARS-CoV и более 96% - с Bat-CoV-RaTG13 [2, 3]. Вирусная частица SARS-CoV-2 имеет диаметр 60-140 нм с характерной «короной» [4]. Вирусный геном представляет собой одноцепочечную положительно заряженную РНК с десятью открытыми рамками считывания (ORF), кодирующими четыре структурных (S, E, M и N), шестнадцать неструктурных (включая 3-химотрипсин-подобную протеазу, папаин-подобную протеазу, хеликазу и РНК-зависимую РНК-полимеразу), а также несколько вспомогательных белков [7]. Аффинность связывания вирусного S-белка с основным рецептором клеток человека -ангиотензинпревращающим ферментом 2 (ACE2) - в 10–20 раз выше, чем у SARS-CoV, что объясняет его более быстрое распространение в популяции [8, 9]. S-белок является основной антигенной детерминантой и мишенью для иммунного ответа хозяина [6]. При попадании в клетку-хозяина S-белок расщепляется клеточной сериновой протеазой TMPRSS2, и его субъединицы разделяются [4, 10]. В качестве альтернативы S-белок может быть расщеплен ферментом клетки-хозяина фурином [11]. Субъединица S2 обеспечивает слияние клеточных мембран [12]. Рецепторы ACE2 экспрессируются на различных клетках, включая артериальные и венозные эндотелиальные клетки, гладкомышечные клетки артерий, эпителиальные клетки верхних и нижних дыхательных путей, эпителиальные клетки тонкой кишки, почечные и иммунные клетки [13, 14]. Одновременная экспрессия ACE2 и TMPRSS2 на одних и тех же клетках является необходимым условием для успешного проникновения вируса. В отсутствие протеаз хозяина коронавирусы альтернативно способны проникать в клетку посредством клатрин- и не-клатрин-опосредованного эндоцитоза [6]. РНК-зависимая РНК-полимераза (RdRp) обеспечивает репликацию и транскрипцию вирусного генома в клетках человека [15]. В отличие от вируса SARS, SARS-CoV-2, по-видимому, активно реплицируется в клетках верхних дыхательных путей, что может способствовать его повышенной трансмиссивности [16].

Согласно современным представлениям, патофизиологическая картина COVID-19 – это диссонанс большого числа клеточных и молекулярных компонентов. Инфекция SARS-CoV-2 с тяжелым острым респираторным синдромом вызывает широкий спектр клинических нарушений, начиная с поражения верхних дыхательных путей и развиваясь как системная вирусная патология. Клинический опыт позволил выявить зоны системного поражения в организме, которые дают представление о симптоматике и механизмах патогенеза.

Установлено, что заболевание COVID-19 может протекать бессимптомно, либо иметь средние или тяжелые клинические проявления. У значительной части больных развивается гиперкоагуляционный синдром, когда поражаются сердце, мозг, почки, печень, желудочно-кишечный тракт, эндокринная и иммунная системы. Показательны результаты рентгенографии и компьютерной томографии легких, когда уже на ранних стадиях выявляются множественные очаговые изменения в сосудах [17, 18]. Эндотелиальная дисфункция сопровождается внутриклеточной диффузией, коагулопатией и тромбозами [19].

Клиническое течение COVID-19 включает несколько фаз: (1) вирусная инфекция и ответная иммунная, провоспалительная реакция врожденной и адаптивной систем организма; (2) локальные или системные нарушения эндотелия; (3) тромботические осложнения в органной и диссеминированной формах; (4) тотальное или избирательное поражение органов и функциональных систем пациента.

1. Клеточная трансфекция вируса. Установлено, что исходной причиной инфекции служит возбудитель SARS-CoV-2. Этому вирусу посвящено множество исследований, поскольку понимание механизмов вызываемых им патологических процессов необходимо для профилактики и лечения COVID-19. По структуре новый коронавирус похож на SARS-CoV, который был причиной вспышки атипичной пневмонии с тяжелым острым респираторным синдромом в 2002–2003 гг. [20]. В то же время, структурные и вирулентные отличия делают вирус SARS-CoV-2 значительно более контагиозным агентом. Специфичность и масштабность инфекции COVID-19 определяется «удачным» совпадением молекулярных структур, благодаря которому вирус обладает высокой аффинностью связывания с белком ACE2 – ангиотензин-превращающим ферментом 2 типа в клетках «хозяина». Поэтому ACE2 был представлен как «функциональный рецептор» SARS-CoV-2. Это обстоятельство, с одной стороны, выделяет начальные этапы патогенеза, а с другой – определяет целевую разработку специфических вакцин в качестве блокаторов развития вирусной инфекции.

Ангиотензин-превращающему ферменту 2, важному белку сосудистой регуляции, придается особое значение в начальной фазе заболевания. Поскольку этот фермент в мембраносвязанной форме присутствует во многих тканях, альвеолярные клетки легких и клетки эндотелия (стенки сосудов) оказываются первичной мишенью поражения. Трансфекция SARS-CoV-2 и перенос инфекционного процесса в эндосому запускает распространение вируса в эндотелии многих органов. На основании способности SARS-CoV-2 поражать различные ткани высказывается идея о существовании, помимо ACE2, дополнительных посредников его проникновения в клетки хозяина. Среди них упоминаются трансмембранная сериновая протеаза 2 типа (TMPRSS2), басигин (CD147), нейропилин [21] и др.

За счет патогенного взаимодействия вирус SARS-CoV-2 нарушает естественные процессы иммунного контроля. При заражении, как правило, включается защитная реакция, которая приобретает вид цитокинового стресса, когда продукция иммунных молекул совмещается с избыточной экспрессией, истощением и гибелью самих «защитников». Данные медицинского обследования установили, что у части даже тяжелых пациентов нередко не выявлялось серьезных клинических осложнений в ранний период заболевания COVID-19. Состояние резко ухудшалось, когда на фоне острого респираторного дистресс-синдрома развивалась полиорганная сосудистая недостаточность.

Результатом быстрой репликации вируса и провоспалительного ответа на цитокины оказывается стимулирование апоптоза как универсальной реакции клеточной гибели. В процессе апоптоза повреждаются легочные микрососуды и клеточные барьеры, что вызывает альвеолярный отек и системную гипоксию. Индуцирующие друг друга цепочки клеточно-молекулярных процессов, нарушающие последовательность и адекватность иммунных реакций, играют ключевую роль в патогенезе острого респираторного синдрома COVID-19.

Природа позаботилась, чтобы создать уникальную систему иммунной защиты уничтожения патогенов в организме. Эта система отвечает задачам: (а) распознавания чужеродных антигенов; (б) включения молекул-разведчиков, в роли которых выступают цито- и хемокины различного профиля; (в) стимуляции специализированных клеток (макрофагов). Однако цитокиновый шторм вследствие многократно усиленной продукции медиаторов воспаления вызывает разнообразные деструктивные изменения эндотелиальных клеток, межклеточных взаимодействий, нарушения сосудистого барьера, полиорганные поражения. Цитокиновый шторм приводит к резкому и фатальному ухудшению здоровья. Вызываемый вирусом SARS-CoV-2 цитокиновый шторм имеет сходные черты с гемофагоцитарным гистиоцитозом, или синдромом активации макрофагов. Наблюдается резкое повышение экспрессии провоспалительных компонентов – интерлейкинов IL-6, IL-10, фактора некроза опухоли (TNF-α), что указывает на гиперактивированный иммунный статус больного. Повышается уровень гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (GCSF), интерферон-гамма-индуцированного белка (IP-10), хемоаттрактантного белка моноцитов-1 (MCP-1), воспалительного белка макрофагов (MIP -1α) [22, 23].

Анализ клинических и патофизиологических данных свидетельствует, что в качестве главной причины патогенеза COVID-19 следует рассматривать поражение структур эндотелия, приводящее к дезорганизации многих регуляторных функций. Симптомы, которые характерны для COVID-19: высокое артериальное давление, тромбоэмболия, заболевания почек, неврологические расстройства, диабет и др. указывают на то, что основной мишенью вируса является именно эндотелий, распространенный по всей сосудистой системе организма [24].

Эндотелий сосудистой системы рассматривается как интегрирующей компонент гемодинамики. Эндотелий представляет функциональную пограничную структуру между циркулирующей кровью и окружающими тканями. Образно эндотелий именуется как «эндокринное древо», функции которого непосредственно связаны с гемоваскулярным контролем. Клетки эндотелия служат источником субстанций, тормозящих агрегацию тромбоцитов, альфа-2-макроглобулина, синтеза вазоактивных полипептидов – регуляторов тонуса сосудов, проницаемости, пролиферации, гемостаза. Здоровый эндотелий проявляет вазодилататорный фенотип за счет высокой активности факторов релаксации: оксида азота, брадикинина, простациклина и ограничения оксидативной роли реактивных форм кислорода. Эндотелиальный слой играет важную роль в «иммунном надзоре» за возможными патогенами: предотвращает цитовоспаление, контролирует гемостаз, участвует в синтезе молекул вазодилатации (оксид азота, кинины, эндотелин и др.) [25]. С учетом этих знаний современная патобиохимия рассматривает эндотелий как вероятную мишень для терапевтических воздействий, коррекции разнообразных поражений в патологии COVID-19 [26, 27].

Фрагменты вируса SARS-CoV-2 обнаруживаются в артериальных и венозных эндотелиальных клетках большинства органов. Соответствующие нарушения приводят к повышенной проницаемости капиллярной стенки. Деструкция антитромботической поверхности клеток эндотелия, наряду с ослаблением фибринолиза, способствуют развитию общего и диссеминированного тромбогенеза. Дезорганизация нормальных биохимических процессов, которая развивается первоначально в рамках микроциркуляции, провоцирует сосудистые осложнения, микротромбы и капиллярные кровоизлияния [28, 29].

Последовательная сеть патохимических процессов позволяет выделить мишени направленной терапевтической коррекции. В этом перечне: ингибиторы вазоактивных протеаз, блокаторы рецепторов ангиотензинов и брадикинина, цитокинов и др. Поддержание равновесия компонентов калликреин-кининовой и ренин-ангиотензиновой систем крови обеспечит гемо-васкулярный баланс и снизит риски сосудистых осложнений, вызываемых коагулопатией при COVID-19 [30]. Блокирование кининовых рецепторов B2R и ингибирование калликреина может иметь позитивный эффект в ранний период патогенеза COVID-19 [31].

2. Шторм-2 как синдром полиорганного поражения при COVID-19. Сосудистая недостаточность, наблюдаемая при COVID-19, имеет полиорганное продолжение: артериальная гипертензия, поражения миокарда, эндокринные нарушения, неврологические осложнения и др. Понимание процессов молекулярного и клеточного патогенеза, связанного с эндотелиальной дисфункцией сосудистой системы, очевидно, диктует необходимость особого подхода к терапии COVID-19.

В качестве общего положения можно определить, что повреждение эндотелия приводит к дисбалансу процессов вазоконстрикции и вазодилатации, увеличению проницаемости для провоспалительных факторов, повышенной агрегации тромбоцитов, адгезии лейкоцитов и высвобождению цитокинов. На основе вышеизложенного, О.А. Гомазковым было предложено понятие «Шторм-2» [32]. Речь идет о генерализованной дисфункции, когда клеточное воспаление сопровождается микротромбозами и геморрагией. Эта негативная картина характерна не только для поражения легких, где воздействие коронавируса оказывается первичным. У пациентов с острым течением COVID-19 выявлены изменения, которые отмечаются в головном мозге, кишечнике, сердце, поджелудочной железе, почках, других органах [33].

Таким образом, привычно используемый образ «цитокиновый шторм» обрастает новыми деталями. Шторм-2, как расширенное понятие, отражает иной уровень рассмотрения патогенеза COVID-19. Сущность его относится к выделению клеточных и молекулярных дезинтеграций: цитовоспаления, нарушений иммунной защиты и сосудистого контроля, перерастающих в полиорганную патологию [13]. Шторм-2 подразумевает необходимость применения особой стратегии лечения COVID-19. Ключевой составляющей служит здесь нормализация функций эндотелия, управление свертывающей системой крови, тонусом сосудов, трансцеллюлярной диффузией, поддержанием артериального давления путем воздействия на соответствующие фармакологические мишени. В частности, с целью коррекции провоспалительных дисфункций предложено использовать блокаторы цитокинов, ингибиторы янус-киназ JAK, иммуномодуляторы, плазмотерапию [34].

Нарушенное взаимодействие между эндотелиальными и иммунными клетками может играть важную роль при COVID-19 в различные периоды острой фазы, особенно в тяжелых случаях, а также на этапе «продленной» патологии (Long COVID-19) – постковидного синдрома (ПКС). Вызываемая вирусом дезорганизация создает порочный круг неконтролируемой активации иммунной системы и экстренного формирования тромбов. Прокоагулянтное состояние оказывается результатом процессов, когда гиперактивация иммунной системы приводит к сладжу тромбоцитов, высвобождению тканевого фактора тромбопластина, активации факторов комплемента, формированию внеклеточных нейтрофильных ловушек [35].

3. Терапевтическая стратегия, мишени и коррекция патогенеза COVID-19. С точки зрения патофизиологии и патобиохимии COVID-19 представляет собой диссонанс большого числа компонентов, которые при вирусной агрессии работают как последовательная система уничтожения клеток, тканей/органов и, в конечном счете, организма. Биохимические и клеточные расстройства, вызываемые коронавирусом SARS-CoV-2, отражают ключевые моменты патогенеза, которые позволяют определить оптимальные стратегии терапии.

Комплекс клеточных и органных поражений рассматривается как особый клинический синдром провоспалительной этиологии, с проявлениями гемодинамической нестабильности, полиорганной дисфункции, неврологического диссонанса. Ключевой составляющей служит здесь поражение эндотелия и «разлад» управления свертывающей системой крови, тонуса сосудов, трансцеллюлярной диффузии, контроля артериального давления.

Современные подходы к терапии COVID-19 должны учитывать особенности заболевания и сопутствующие заболевания пациента, что позволит использовать оптимальные для конкретных случаев комбинации имеющихся в арсенале клинициста фармакологических средств. С учетом этого, следует подчеркнуть, что возможности терапии COVID-19 пока ещё весьма ограничены. В обзорах современных стратегий рассматриваются материалы сотен клинических и биомедицинских публикаций, включая исследования in vitro и in vivo, анализ отдельных клинических случаев, ретроспективный и мета-анализы, а также предложения относительно перспективных терапевтических средств, которые могут быть использованы для борьбы с инфекцией SARS-CoV-2 [36].

Последовательность клеточных и патохимических процессов, определяющих патогенез COVID-19, позволяет выявлять звенья дизрегуляции и вероятные терапевтические мишени. Можно предложить несколько основных линий терапевтического воздействия:

- Предупреждение внедрения и распространения коронавируса SARS-CoV-2 за счет специфических вакцин и фармакологически активных соединений.

- Ограничения иммунного диссонанса, цитокинового шторма как фактора генерализации и прогрессирования заболевания.

- Восстановление нарушенного баланса биохимических систем АСЕ-2/АПФ с реабилитацией антивоспалительных, антитромботических и антигипертензивных механизмов.

- Восстановление равновесия в системе свертывающей и фибринолитической систем крови с воздействием на рецепторные мишени иммуно- и тромбогенеза.

- Коррекция иммунологических изменений, возникающих как следствие инвазии коронавируса с учетом иммунного фенотипа пациента.

- Использование специализированной терапии повреждаемых систем – легких, сердца, мозга, эндокринной системы и др. для поддержания нормальных функций.

- Контроль нейродеструктивных и психических проявлений патогенеза COVID-19 с учетом индивидуальных особенностей пациента.

Более подробные линии этого рассмотрения с конкретными рекомендациями в рамках триады «патогенез > мишень > препарат» представляют сведения о потенциальных терапевтических средствах борьбы с COVID-19. Рассматриваются различные терапевтические подходы, моноклональные антитела, терапия реконвалесцентной плазмой, иммуноглобулинами и др. На основе изучения молекулярных механизмов патогенеза предлагается ингибирование вирусной трансфекции и взаимодействия с белком АСЕ2, блокирование рецепторов связывания и реализации эффектов в эндотелиальных клетках человека и др. [37].

4. Представление о постковидном синдроме. Клинические данные свидетельствуют о том, что у части пациентов с инфекцией SARS-CoV-2 развиваются симптомы новой формы патогенеза COVID-19. Используемый ныне термин “Long COVID-19” («долгий ковид») получил международное признание и служит обозначению постковидного синдрома (ПКС), для которого характерны длительные, рецидивирующие манифестации. Разнообразие симптоматики системных и органных поражений при ПКС зависит от типологических, фенотипических и возрастных характеристик пациента.

Заболевание рассматривается как мультисистемный рецидив, продолжающийся в течение трех-шести и более месяцев после «очевидного» выздоровления пациента. В литературе описаны гетерогенные наборы признаков ПКС, включающие более 50 патофизиологических и психологических симптомов [38]. Постковидная патология отражает многообразные нарушения систем регуляции: клеточное воспаление, дисбаланс свертывающей и противосвертывающей систем, макро- и микрососудистые расстройства, дезорганизация иммунных ответов, поражение органов, неврологические и психические отклонения. Наиболее серьезными представляются нарушения функции дыхательной и сердечно-сосудистой систем. Наряду с характерными признаками сосудистых расстройств и дисфункции периферических органов, клинические симптомы постковидной патологии включают в себя неврологические и нейропсихиатрические проявления. Было установлено, что поврежденные миелоидные клетки способствуют нарушениям, именуемым «мозговым туманом» (brain fog). Наличие этих данных расширяет диапазон патогенетических симптомов, которые проявляются как неврологические и когнитивные расстройства [39].

Основные линии патогенеза ПКС можно классифицировать по следующим направлениям: (1) персистенция SARS-CoV-2; (2) реактивация других вирусов; (3) цитовоспаление и дисфункция эндотелия; (4) измененная активность компонентов врожденной и адаптивной иммунной системы; (5) сосудистые расстройства с нарушениями микрогемодинамики.

В условиях постковидного синдрома изменения перфузии микрососудов рассматриваются в качестве причины разнообразных проявлений заболевания. С помощью исследований МРТ были выявлены изменения микроваскулярного русла у пациентов с персистирующими нарушениями сердечно-сосудистой системы. Ограничение коронарной перфузии миокарда может быть связано с функцией эндотелия и, следовательно, стать причиной симптомов, выявляемых через несколько месяцев после острого периода COVID-19 [40].

5. Биомаркеры этиологии и прогноза постковидного синдрома. В целом, клиническая симптоматика ПКС выглядит менее драматической, чем при остром или тяжелом COVID-19. Тем не менее, спектр поражений, сочетание различных патологических форм, а также их непредсказуемая продолжительность представляют затруднения в подборе адекватных средств терапии. В работе [41] описано 239 возможных биомаркеров постковидного синдрома, сгруппированных по молекулярным типам и этиологии, как кандидатов для идентификации молекулярных основ патогенеза. В совокупности этот набор биомаркеров дает общее представление о молекулярных и клеточных особенностях этиологии и патогенеза COVID-19, включая ПКС. Поскольку измерение конкретных биомаркеров производится в определенные моменты патогенеза, изменение их уровня имеет значение как протективных или промотирующих заболевание показателей.

У пациентов с ПКС признаки эндотелиальной дисфункции отмечаются снижением индекса реактивной гиперемии и изменениями эндотелиальных биомаркеров. Различные сочетания этих показателей, ассоциированных с клиническими параметрами, могут указывать на разные механизмы патогенеза в подгруппах пациентов долгого ковида [42].

Сравнительное тестирование сопряженных биомаркеров дает представление: (1) о направлении патогенетических процессов, (2) связи клинических симптомов с изменениями тестируемых биомаркеров, (3) соучастия различных клеточных и молекулярных факторов в патогенезе. В список возможных биомаркеров включены: цитокины/хемокины, иммунные клетки, иммуноглобулины, патогенные молекулы, гормоны, метаболиты, факторы эндотелиальной дисфункции – эндотелин-1, ангиопоетин-2 и др. Определены направления изменений уровней анализируемых показателей при различных симптоматических манифестациях ПКС.

6. Персистенция коронавируса при постковидном синдроме. Важным компонентом развития ПКС служит персистенция (реактивация) вируса SARS-CoV-2, выраженность которой зависит от тяжести COVID-19 и иммунодиссонансного статуса пациента [43]. У большинства пациентов, инфицированных SARS-CoV-2, вирус элиминируется в течение относительно короткого срока, однако фрагменты вируса или антигены, приобретенные в острый период COVID-19, могут сохраняться как стимуляторы иммунного ответа в новых клинических формах. Данные свидетельствуют, что РНК коронавируса SARS-CoV-2 сохраняется в течение нескольких недель в тканях условно выздоровевших пациентов и, соответственно, служит потенциальной причиной патогенеза ПКС. Хотя SARS-CoV-2 поражает преимущественно респираторные пути, исследования аутопсийного материала обнаруживают вирусные патогены в тканях сердца, мозга, печени, почек, в крови [44].

Для ПКС характерна микроваскулярная эндотелиопатия, обусловленная латентными вирусными агентами, фрагментами РНК, влияющими на реактивацию патогенов и экспрессию провоспалительных цитокинов. Сохранение вируса SARS-CoV-2 и других патогенов в тканях пациента служит перманентным фактором постковидной патологии. Молекулярная мимикрия, как механизм аутоиммунных процессов, позволяет вирусу снижать уровень защиты хозяина, провоцируя гиперактивные ответы врожденной и адаптивной иммунной систем [45].

Особо следует отметить поражения кровеносных сосудов мозга как следствие непосредственного воздействия вируса на клетки сосудистого эндотелия [46]. На микрофлюидной модели 3D-BBB было установлено, что субъединица S1 оболочечного белка может способствовать нарушению ГЭБ за счет экспрессии рецептора АСЕ2. Эти данные могут быть ассоциированы с применением терапии неврологического дефицита, наблюдаемого у пациентов с COVID-19 [47].

Представленные материалы служат основанием для вывода, что персистирующие вирусные антигены, в частности, фрагмент S1 поверхностного гликопротеина, могут быть ответственными за развитие патогенеза COVID-19, более того, провоцировать патогенез ПКС [48, 49]. По данным работы [50], патогенный спайк-белок может транспортироваться кровотоком, будучи встроенным в циркулирующие везикулы пациентов. Особо следует подчеркнуть, что первичным звеном патологии служат нарушения функционирования врожденного и адаптивного компонентов иммунной системы, которые следует понимать как дизрегуляцию защитных функций организма [50-52].

Таким образом, сосудистые осложнения, которые служат ведущей причиной множества признаков ПКС, включают: (а) гиперкоагуляцию, как следствие увеличенного уровня провоспалительных молекул и активированных тромбоцитов; (б) затруднения микрогемодинамики из-за циркулирующих в крови микросгустков и везикулярных частиц эндотелия; (в) нарушения динамического равновесия систем свертывания крови и регуляторов тонуса сосудов – факторов Хагемана/Виллебрандта и ферментов, участвующих в образовании кининов и ангиотензинов; (г) активации компонентов иммунотромбоза – лимфоидных Т- и В-клеток, нейтрофилов, сетевых нейтрофильных ловушек и др.

Эти выводы приводят к необходимости исследования новых клеточных и биохимических мишеней терапии, когда характер патогенеза предполагает избирательное использование фармакотерапевтических средств.

7. Иммунная дизрегуляция и постковидный синдром. В исследовании David Dorward с соавт. было продемонстрировано, что распределение РНК вируса SARS-CoV-2 в респираторной области больных COVID-19 может не соответствовать воспалительной реакции в легких. С использованием иммунохимического клеточного картирования продемонстрировано отсутствие фрагментов вируса в лимфоидных тканях. Таким образом, клеточное воспаление и органная дисфункция не обязательно связаны с тканевым распределением коронавируса и его РНК. Высказано предположение, что клеточное воспаление, вызываемое патогенами, развивается как следствие вирусной цитотоксичности, усугубленной измененными реакциями иммунной системы [53].

В итоге, особенности взаимосвязи между вирусным тропизмом и избирательным поражением тканей обозначают новые грани патогенеза COVID-19. В этом контексте существенно замечание Tobias Welte, почему противовирусные средства недостаточно эффективны во второй фазе острого патогенеза COVID-19, в то время как противовоспалительная терапия оказывается более действенной [54].

Выстраивается последовательная цепочка процессов, обозначающих роль вирусного «суперагента» SARS-CoV-2 и его структурных детерминант, участвующих в поражении клеточных мембран. С учетом этого, пандемия SARS-CoV-2 представляет уникальную возможность анализа взаимодействия между иммунным ответом на инфекционные агенты и аутоиммунными реакциями, как усугубляющим фактором патогенеза [45, 55].

Таким образом, проведенный анализ позволяет выделить положения, характеризующие клеточные и молекулярные механизмы патогенеза острой формы COVID-19 и как следствие – постковидной формы заболевания. Анализ системных дизрегуляций и мишеней терапии служит основой для определения конкретных форм стратегии лечения с использованием традиционных, новых и репозиционируемых фармпрепаратов.

1. Проявления ПКС в значительной степени повторяют общий принцип зависимости от клинического фенотипа COVID-19: возраста пациента, наличия сопутствующей патологии, активации скрытых патогенов на фоне иммунных и аутоиммунных проявлений. Иммунную дизрегуляцию, скрытую вирусную персистенцию, эндотелиальную дисфункцию, расстройство компонентов гемоваскулярного гомеостаза следует считать основными проявлениями сложной картины поражений при ПКС.

2. Инфекция SARS-CoV-2 может вызывать различные клинические проявления, которые ассоциируются непосредственно с вирусной трансфекцией или вызваны диссонансными реакциями иммунных систем. Молекулярная мимикрия позволяет вирусу снижать уровень иммунной защиты хозяина, и одновременно провоцировать гиперактивные ответы иммунной системы пациента.

3. Воздействие коронавируса SARS-CoV-2 приводит к поражению клеточных структур хозяина и, как следствие, диссонансу врожденной и адаптивной иммунных систем. Продолжением этих негативных явлений служит инициация аутоиммунных реакций, усугубляющих масштаб и выраженность патогенеза COVID-19 и ПКС.

4. Этот анализ иллюстрирует процессы, которые позволяют фиксировать мишени поражения и терапии заболеваний. Речь идет о симптомах, связанных с дисбалансом иммунной системы и формированием антител, хронического цитовоспаления, расстройств биохимических комплексов гемостаза и, как обобщающие последствия, системных органных расстройств. Терапевтическая стратегия представляется в данном случае ориентированной конкретно в рамках диагносцированных манифестаций заболевания и учета предшествующей клинической истории пациента.

Таково современное представление о многокомпонентном патогенезе, вызванном коронавирусной инфекцией SARS-CoV-2. Патофизиологический процесс COVID-19 нарушает большое количество клеточных и молекулярных функций. Индивидуальные особенности патогенетической симптоматики требуют различных терапевтических подходов при многочисленных проявлениях COVID-19, наблюдаемых на разных стадиях патогенеза, в том числе при постковидном синдроме. Применение известных, репозиционированных и новых лекарственных средств основано на выявлении специфических механизмов патогенеза и выборе адекватных средств терапии.

Прямое подавление репликации вируса эффективно только на ранних стадиях заболевания, тогда как на поздних стадиях COVID-19 необходима дополнительная патогенетическая терапия, воздействующая на важные патологические процессы этиопатогенеза, в том числе цитокиновый шторм, иммунотромбоз, поражение альвеолярных и сосудистых эндотелиальных клеток и др.

Цитируемая литература: